CHOROBY ZWIĄZANE Z NIEDOBOREM ODPORNOŚCI

W procesie eliminacji patogenów zaangażowane są współpracujące ze sobą swoiste i nieswoiste mechanizmy obronne ustroju. Usuwając czynniki patogenne system immunologiczny „uspokaja się”, nie dopuszczając, między innymi do rozwoju reakcji nadwrażliwości. Pomimo tego oraz uruchomienia mechanizmów klonalnej delecji wielu autoreaktywnych komórek T i B, system odporności może się zwrócić przeciwko własnym tkankom i powodować autoimmunizację. U pacjentów z niedoborami odporności ostre i przewlekłe zakażenia, zakażenia oportunistyczne, występują z różną częstością i nasileniem w zależności od rodzaju defektu immunologicznego. Grupa ta charakteryzuje się większą częstość schorzeń autoimmunizacyjnych niż w populacja ludzi zdrowych.

Pacjent z obniżoną odpornością narażony jest na rozwój chorób autoimmunizacyjnych, których rozwój jest ułatwiony z powodu zaburzeń w funkcjonowaniu mechanizmów immunologicznych oraz na większe ryzyko ich rozwoju ze względu na podatność na zakażenia, które mogą zaindukować rozwój zjawisk autoimmunizacyjnych.

Dobrze poznaną chorobą autoimmunizacyjną jest gorączka reumatyczna w przebiegu zakażenia paciorkowcowego. Zaliczana jest ona do grupy schorzeń, w których u podstaw patomechanizmu choroby leży typ II reakcji nadwrażliwości, w której przeciwciała skierowane są przeciwko antygenom powierzchniowym komórki. W tym przypadku przeciwciała przeciwko antygenom powierzchniowym streptokoków reagują krzyżowo z komórkami zastawek mięśnia sercowego, powodując ich zniszczenie. Innymi przykładami autoimmunizacji w przebiegu zakażeń jest zapalenie stawów wywołane przez pałeczki Salmonelli, Shigelli, Yersinii oraz grupę bakterii Campylobacter.

Choroby autoimmunizacyjne w pierwotnych zaburzeniach odporności

Pierwotne zaburzenia odporności występują znacznie rzadziej, niż nabyte. Częstość występowania zaburzeń pierwotnych określa się na około 1 na 10 000 urodzeń. Poznanie patomechanizmów wrodzonych, genetycznie uwarunkowanych defektów odporności, szczególnie na poziomie komórkowym jest przydatne zarówno w diagnostyce, jak i leczeniu nabytych zaburzeń odporności.

Pierwotne niedobory odporności należą do grupy rzadkich, genetycznie uwarunkowanych chorób, których częstość występowania w Polsce określić można na około 1 na 40 000 mieszkańców, co w porównaniu z częstością ich występowania na świecie jest liczbą 4-krotnie mniejszą. Niestety fakt ten należy wiązać, co najwyżej z trudnościami w rozpoznawaniu tych chorób w Polsce niż z ich rzadszym występowaniem.

Niedobór Iga

Do najczęściej rozpoznawanych pierwotnych zaburzeń odporności należy selektywny niedobór IgA. Występuje on z częstością 1 na 600 mieszkańców w krajach europejskich, natomiast w Japonii, gdzie rozpoznawany jest z częstością 1 na 18 500 mieszkańców. Różnice etniczne wyrażają się również np. jeszcze rzadszym występowaniem tych niedoborów wśród narodowości mongolskiej. Jak wykazały badania, chorzy z niedoborem IgA, cierpiący na zakażenia dróg oddechowych, wykazują niedobory w zakresie podklas IgG2, IgG4 oraz często nie wytwarzają swoistych przeciwciał polisacharydowych. Dzięki rozpowszechnieniu czułych technik diagnostycznych niedobory IgA są coraz częściej rozpoznawane i to u ludzi zdrowych. Obecnie można szacunkowo określić, że 2/3 ludzi ze stwierdzonym niedoborem IgA, nie demonstruje objawów chorobowych.

Choroby autoimmunizacyjne są rozpoznawane z różną częstością u osób z niedoborem IgA. Amman i Hong stwierdzili je aż u 37% chorych z defektem syntezy IgA. Wykazana obecność przeciwciał przeciwjądrowych również może być markerem predysponującym do rozwoju tych chorób u pacjentów z niedoborem IgA. W niedoborze IgA aż u 40-60% pacjentów obecne są przeciwciała przeciwko IgA, u chorych z pospolitym zmiennym niedoborem odporności występują z mniejszą częstością u 20-30% badanych.

Niedór IgA wpływa na częstsze występowanie astmy oskrzelowej, a także atopowego zapalenia skóry wywołanych różnymi typami reakcji nadwrażliwości, w stosunku do osób z pospolitym zmiennym niedoborem odporności oraz w populacji ludzi bez zaburzeń odporności.

Pospolite zmienne niedobory odporności

Pospolite zmienne niedobory odporności stanowią zróżnicowaną pod względem klinicznym i rodzajem zaburzeń immunologicznych grupę pierwotnych zaburzeń odporności, która występuje z częstością 1 na 10 000-100 000 mieszkańców. Nie jest uzależniona od wieku i występuje zarówno u dzieci, jak i osób dorosłych. Obserwuje się ciągły wzrost liczby rozpoznawanych niedoborów. Pacjenci wykazują obniżony poziom IgG i IgA, część z nich ma również obniżony poziom IgM. Większość wykazuje głównie niedobory w zakresie odporności humoralnej z kliniczną manifestacją częstych zakażeń dróg oddechowych oraz przewodu pokarmowego. Liczba komórek B jest obniżona lub częściej prawidłowa, przy bardzo zróżnicowanej prawidłowej lub obniżonej liczbie limfocytów T oraz ich funkcji.

Choroby autoimmunizacyjne w tej grupie chorych są często opisywane. Dotyczą około 10% pacjentów. Najczęściej obserwuje się występowanie tocznia układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zespołu Sjögren`a, zapalenia skórno-mięśniowego, zapalenia tarczycy, idiopatycznej trombocytopenii oraz autoimmunologicznej niedokrwistości.

Ciężkie złożone niedobory odporności

Do tej grupy należą najcięższe genetycznie uwarunkowane zaburzenia zarówno humoralnego, jak i komórkowego układu odporności występujące z częstością 1 na 50 000 do 100 000 urodzeń. Grupa ta jest zróżnicowana w zależności od liczby limfocytów B i T oraz ich funkcji, która zawsze jest w różnym stopniu obniżona. Fenotyp krążących limfocytów krwi obwodowej oraz w ślad za tym upośledzona ich funkcja uwarunkowane są określonymi defektami genetycznymi, dotyczącymi wczesnego etapu różnicowania komórek immunokompetentnych. W tej grupie chorych w obrazie klinicznym dominują ciężkie zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze dróg oddechowych i przewodu pokarmowego oraz zahamowanie rozwoju fizycznego. Leczeniem z wyboru jest przeszczep szpiku, w przeciwnym razie dzieci z ciężkim złożonym niedoborem odporności umierają do 2 roku życia z powodu zakażeń.

U niemowląt z ciężkim złożonym niedoborem odporności rzadko opisywane są choroby autoimmunologiczne, natomiast istnieje wysokie ryzyko rozwoju reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft versus host reaction) wywołanej przetoczoną nienaświetloną krwią, zawierającą limfocyty. Limfocyty te prezentują odmienny fenotyp antygenów zgodności tkankowej od tych na limfocytach dziecka i wywołują podobną, jak w przypadku przeszczepu szpiku, reakcję odrzucania. Jest to zawsze reakcja o ostrym przebiegu, reakcja nadwrażliwości typu II-go. Pojawia się w okresie do 30 dni po przetoczeniu. Objawy kliniczne są gwałtowne i przebiegają z uogólnioną erytrodermią, obecnością martwicy komórek bazalnych i akantocytów w skórze właściwej oraz cechami odwarstwiania naskórka. Pomimo leczenia immunosupresyjnego nie można zahamować procesu odrzucania, który dotyczy, poza skórą, także przewodu pokarmowego, powodując biegunkę oraz dysfunkcję wątroby.

Zespół Omenn`a charakteryzujący się zmienną liczbą komórek T i B, dziedziczący się jako cecha autosomalna recesywna wśród ciężkich złożonych niedoborów odporności występuje najrzadziej. Charakteryzuje się spontaniczną reakcją na odmienne antygenowo limfocyty matki, które wywołują reakcje przeszczep przeciwko gospodarzowi. Wśród objawów klinicznych dominuje uogólniona erytrodermia ze złuszczaniem naskórka oraz limfadenopatia. W przeciwieństwie do ostrej, poprzetoczeniowej reakcji opisanej powyżej ta ma przebieg przewlekły, którego objawy łagodzi leczenie cyklosporyną w okresie oczekiwania na przeszczep szpiku. Jest to reakcja nadwrażliwości typu IV.

Defekt zaprogramowanej śmierci limfocytów.

Należy do bardzo rzadkich genetycznie uwarunkowanych pierwotnie zaburzeń odporności. Apoptoza limfocytów w warunkach zdrowia kierowana jest prawidłową funkcją genu Fas lub ligandy Fas (FasL). Homeostaza układu odporności określa limit nagromadzonych limfocytówi, tym samym minimalizuje ryzyko reakcji przeciwko własnym antygenom. W przypadku mutacji w obrębie genu Fas lub FasL dochodzi do wzmożonej aktywności nagromadzonych w nadmiarze dojrzałych limfocytów, co doprowadza do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych. W obrazie klinicznym obserwuje się limfoproliferację nie związaną z rozrostem nowotworowym, przewlekłą hepatosplenomegalię i limfadenopatię. Choroby autoimmunizacyjne to m. in. autoimmunologiczna niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia, kłębkowe zapalenie nerek, zapalenie wątroby, zespół Guillain-Barre. Rzadziej u pacjentów tych rozwijają się zmiany skórne typu pokrzywka, zapalenie naczyń, zapalenie stawów, anemia aplastyczna. W przypadku 10% rozwija się chłoniak typu B.

Zespół Wskott-Aldrich`a

Częstość występowania zespołu Wiskott-Aldrich`a waha się od 2 do 6 na 1 000 000 urodzeń. Charakteryzuje go triada głównych objawów; wyprysk, trombocytopenia oraz nawracające zakażenia. Trudności diagnostyczne stwarzają różne nasilenie objawów klinicznych oraz obraz zaburzeń immunologicznych. Pomocne są badania genetyczne, identyfikacja genu WASP. W miarę upływu czasu nasilają się zaburzenia odporności, objawy skazy krwotocznej będące często przyczyną krwawień. Z upływem lat wzrasta ryzyko zgonu z powodu krwawień oraz chorób nowotworowych. Groźne dla życia zakażenia wywołane są głównie bakteriami otoczkowymi: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae wobec których chorzy nie wytwarzają przeciwciał.

Choroby autoimmunizacyjne są bardzo częste, występują u 40% chorych. Najczęściej są to niedokrwostość autoimmunologiczna, rzadziej zapalenie małych i dużych naczyń, choroby nerek, objawy przypominające chorobę Schönleina-Henoch`a oraz zapalenie jelita grubego.


Autoimmunologiczne poliendokrynopatie z kandydozą i dystrofią ektodermalną

Należą do grupy rzadkich genetycznie uwarunkowanych niedoborów odporności z towarzyszącą dysfunkcją narządów endokrynnych, dziedziczących się autosomalnie recesywnie. Przewlekłej kandydozie skórno-śluzówkowej towarzyszyć może jedna lub, z upływem czasu, więcej autoimmunologicznych endokrynopatii, takich jak: niedoczynność przytarczyc, niedoczynność kory nadnerczy, cukrzyca, dysfunkcja gonad, niedoczynność tarczycy, niedokrwistość złośliwa wywołana zanikiem komórek okładzinowych żołądka lub zapalenie wątroby. Dystrofia ektodermalna może występować w postaci łysienia plackowatego, czy nadmiernego owłosienia, Stwierdza się również niedorozwój szkliwa zębów lub paznokci.

Autoimmunizacja spowodowana brakiem receptora dla interleukiny 2 łańcucha α (IL-2α)
Opisano pojedyncze przypadki defektu receptora dla tymocytów IL-2, będącego wynikiem nieprawidlowej selekcji w grasicy we wczesnym okresie ich różnicowania.

Brak we krwi limfocytów z receptorem dla IL-2 α zaburza prawidłową odpowiedź na zakażenia oraz prawdopodobnie zaburza kontrolę układu odporności nad nadmierną aktywnością autoreaktywnych limfocytów T. Komórki T ulegają spontanicznej aktywacji, a zaburzona homeostaza limfocytów T jest przyczyną nacieków zapalnych w wielu narządach. Powoduje hepatosplenomegalię, limfadenopatię, produkcję autoprzeciwciał oraz niedokrwistość autoimmunologiczną.

Choroby autoimmunizacyjne w innych niedoborach odporności

W grupie pierwotnych zaburzeń odporności fagocytarnej choroby autoimmunizacyjne obserwuje się rzadziej niż w wyżej opisanych niedoborach odporności. Wyjątkiem jest niezwykle rzadki niedobór, choroba Chediaka Higaskiego występująca z częstością 1 na 1 000 000 urodzeń, w której poza zakażeniami, których przyczyną są zaburzenia chemotaksji granulocytów, obserwowane jest bielactwo, światłowstręt oraz rzadziej niedokrwistość autoimmunohemolityczna.

W krajach centralno-wschodniej Europy, w tym również w Polsce, rozpoznawana jest większa liczba dzieci z chorobami przebiegającymi z zaburzeniami naprawy DNA. Obraz kliniczny tych chorób: zespołu Nijmegen, ataksja-teleangiektazja czy zespołu Blooma to przede wszystkim ciężkie zakażenia, wysoka zapadalność na nowotwory. Obserwuje się jedynie pojedyncze przypadki chorób autoimmunizacyjnych. Nieco częstsze są choroby w przebiegu nadwrażliwości takie jak wyprysk czy astma oskrzelowa, które są głównie indukowane zakażeniami.

We wrodzonych defektach klasycznej lub alternatywnej drogi aktywacji dopełniacza bardzo często obserwowane są choroby autoimmunizacyjne, takie jak toczeń układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie skórno-mięśniowe. Defekt ten rozpoznawany jest stosunkowo rzadko w populacji polskiej, być może ze względu na małą dostępność badań dotyczących układu dopełniacza.

Podsumowując, zadaniem układu odpornościowego (immunologicznego) jest organizowanie i kierowanie obroną złożonego organizmu żywego przed agresją różnych czynników, na których chorobotwórcze działanie jest on stale narażony.

Podobnie jak układ nerwowy czy hormonalny, układ immunologiczny zaliczany jest do systemów integracyjnych organizmu. Jest to system, który potrafi za pomocą różnych mechanizmów zlokalizować "agresora", rozpoznać go jako "obcego", zastosować wobec niego środki neutralizujące, wreszcie - ostatecznie - pozbyć się go. W ten sposób ten bardzo złożony układ dba o nienaruszalność całego ustroju, sprawuje pieczę nad jego integralnością.
Dlatego warto pamiętać przede wszystkim o profilaktyce w leczeniu niedoborów odporności. Ówcześnie stosowane są rożnego rodzaju szczepionki czy preparaty mające na celu wzmocnić układ immunologiczny. Badania naukowe wykazały szerokie możliwości wynikające ze stosowania preparatów zawierających olej z wątroby rekina (Iskial). Jak wynika z badań wątroba rekina produkuje unikalne substancje tzw. alkiloglicerole (AKG) i skwalen, które przyczyniają się one do niewiarygodnej poprawy mechanizmów odpornościowych, wspomagają pracę komórek odpornościowych, przyspieszają gojenie się ran oraz zapobiegają infekcjom i powstawaniu zmian nowotworowych.

dr n. med. A. Kwieciński
Naczelny Lekarz Kliniki Św. Katarzyny w Krakowie