DZIAŁANIE BIOLOGICZNE ALKILOGLICEROLI OLEJU Z WĄTROBY REKINA

Wstęp

Ostatnio obserwowany wzrost zainteresowania medycyną alternatywną wskazuje, na konieczność większej dostępności informacji o medycynie alternatywnej dla lekarzy. Olej z wątroby rekina jest stosowany od wielu lat w Europie w leczeniu wspomagającym w kilku typach raka (Brohult, 1963). Niektóre aktywne składniki oleju z wątroby rekina znane jako alkiloglicerole są intensywnie badane zarówno in vivo jak i in vitro. Wiele syntetycznych analogów tych substancji charakteryzujących się występowaniem wiązania eterowego udało się uzyskać i badać. Celem tego artykułu jest zwrócenie uwagi lekarzy na dane naukowe przemawiające za stosowaniem tych substancji zarówno w leczeniu wspomagającym oraz profilaktyce w przebiegu chorób nowotworowych, zaburzeniach odporności oraz chorobach zapalnych.
Alkiloglicerole są naturalnie występującą grupą lipidów z wiązaniem eterowym (Weltzien, Munder 1983). Te związki chemiczne są znane oraz badanie od ponad 50 lat, głównie z uwagi na ich zdolność do zmniejszania nasilenia uszkodzeń popromiennych, hamowania wzrostu nowotworów, wzrostu hemopoezy oraz przyspieszania gojenia ran (Bosman i Masin 1958; Watkins i Giffin 1933; Caldmwell et al. 1945; Grys 1960; Brachwitz et al. 1987; Werbach 1994). W ciągu ostatnich 10 lat uwidoczniono rolę alkilogliceroli w stymulowaniu ludzkiego układu immunologicznego i poświęcano im więcej uwagi w badaniach naukowych

Głównym efektem działania alkilogliceroli na układ immunologiczny, jak się wydaje, jest aktywacja makrofagów. Na poziomie komórkowym, obserwuje się hamowanie kinazy C w reakcjach związanych z proliferacją. Celem artykułu było wprowadzenie do zagadnień z tym związanych. Zwięźle przedstawiono aspekty biochemiczne alkilogliceroli, dane przemawiające za aktywacją makrofagów oraz możliwych reakcji komórkowych związanych z kinazą C.


Występowanie, właściwości biochemiczne oraz wchłanianie naturalnych alkilogliceroli.

Wiązanie eterowe jest kluczem do rozumienia unikalnych właściwości alkilogliceroli. Wiązanie C-O-C znajdowane jest w wielu ważnych biologicznie związkach, najbardziej znanym z nich jest tyroksyna znajdująca się w tarczycy. W świecie roślin, guaiakol jest kolejną substancją zawierającą wiązanie eterowe. Struktury obu substancji są przedstawione na poniższym rysunku (rys. 1). Etery glicerolu są dość rozpowszechnione i były izolowane z wielu organizmów żywych, występują w wielu różnych strukturach molekularnych. Struktura tych związków opiera się na strukturze cząsteczki glicerolu, w której jedna lub więcej grup hydroksylowych jest zastąpiona przez długołańcuchowy kwas tłuszczowy. Triglicerydy to związki powstałe z połączenia glicerolu i trzech cząsteczek kwasów tłuszczowych za pomocą wiązań estrowych. Wiązanie estrowe charakteryzuje się występowaniem grupy –COO, gdzie tlen wiąże się podwójnym wiązaniem z atomem węgla. Typowy trigliceryd i alkiloglicerol są przedstawione na rysunku 2. Alkiloglicerole były intensywnie badane w wielu organizmach żywych, nasza dyskusja winna się ograniczać do głównych tłuszczów eterowych znajdujących się w oleju z wątroby rekina. Wzmianka o składzie oleju z wątroby rekina jest wszakże na miejscu. Naturalny (nieprzetworzony) olej z wątroby rekina zawiera wysoki poziom witaminy A i D oraz innych składników poza lipidami (parz tab.1).

W komercyjnie dostępnych preparatach alkilogliceroli uzyskiwanych z oleju z wątroby rekina wiele z tych składników w czasie procesu ekstrakcji jest eliminowanych całkowicie lub częściowo. W związku z tym, w artykule przyjmujemy, że za olej z wątroby rekina uznajemy końcowy produkt zawierający tylko alkiloglicerole. Typowa analiza komercyjnie dostępnych kapsułek wykazuje obecność alkilogliceroli (główny składnik triglicerydów, wolne kwasy tłuszczowe, witamina A, omega-3 kwasy tłuszczowe, skwaleny, witaminę E, squamlaminę i śladowe ilości minerałów takich jak żelazo, miedź i cynk

Wchłanianie i metabolizm

Po przyjęciu doustnym wchłanianie lipidów eterowych zachodzi w jelitach. Około 90% radioaktywnego (znakowanego C14) alkoholu chimylowego jest wchłaniane w jelitach, jedynie 3% ulega wydaleniu z kałem (Bergxtrom i Blomstrand 1956). W przewodzie pokarmowym większa część spożytych lipidów eterowych w postaci 1-O-alkilogliceroli ulega rozpadowi w miejscu wiązania eterowego, komponenta alkilowa zapoczątkowuje powstawanie kwasów tłuszczowych. Pozostałości są wbudowywane w 1-O-alkilo-2,3-diacylo-sn–glicerole oraz w 1-O-alkilo-2-acylo-sn –glicerolo 3-fosfometanoloaminy (Blomstrand i Ahrens 1959; Paltauf 1971). Absorpcja i szlak w organizmie tłuszczów eterowych stanowi oddzielny temat, czytelnicy specjalnie tym zainteresowani winni sięgnąć po następujące artykuły: Bandi i Mangold 1973; Weber 1985; Paltauf 1971.


Rola makrofagów w układzie immunologicznym.

Stosunkowo wcześnie w czasie badań nad lipidami eterowymi stwierdzono zwiększenie aktywności układu immunologicznego u zwierząt, którym podawano te substancje. Mechanizm działania pozostawał jednak nieznany. Ostatnio odkryto, że makrofagi stanowią kluczową komórkę w inicjowaniu oraz realizacji wielu funkcji immunologicznych. Makrofag jest częścią ogromnie skomplikowanego ni ściśle kontrolowanego układu komórkowego. Posiadając aktywność bakteriobójczą, makrofagi posiadają zdolność do rozpoznawania i niszczenia wewnątrzkomórkowych i zewnątrzkomórkowych najeźdźców, bez względu na ich przynależność do eu- lub prokaryotów. Ich właściwości żerne mają duże znaczenie dla obronności ustroju. Pełnią istotną rolę w oczyszczaniu organizmu z komórek i cząstek pochodzących od gospodarza jak i obcych, które mogą pochłaniać, trawić i poddawać detoksykacji lub magazynować w swoim wnętrzu. Pełnią istotną role w regulacji wielu istotnych procesów w organizmie, w tym gospodarki żelazowej i lipidowej. Duża ilość produktów wydzielanych przez makrofagi bierze udział w kontroli innych komórek, w tym fibroblastów oraz mieloidalnej komponenty szpiku kostnego (Adams i Hamilton 1984; Cohn 1982). Duży potencjał jaki posiadają makrofagi wymaga ścisłej kontroli. Makrofagi rezydujące w tkankach są zwykle w mało aktywne. Proces aktywacji, który zostanie szczegółowo omówiony dalej, może być zapoczątkowany przez wiele czynników zewnątrzkomórkowych. Jak stwierdzono, w ciągu wielu lat badań, makrofagi to multipotencjalne komórki, posiadające zdolność do zróżnicowanego rozwoju w zależności od specyfiki sygnału. Wiedza na temat tego układu nie jest jeszcze wyczerpująca. Wiadomo jednak, że kontrola jego delikatnej równowagi ma zasadnicze znaczenie dla życia i dlatego stanowi obszar intensywnych badań.

Makrofagi powstające z komórek prekursorowych w szpiku kostnym przechodzą do krążenia jako monocyty. Pozostają we krwi przez kilka godzin i następnie migrują do różnych tkanek, gdzie transformują do makrofagów. Makrofagi to zaktywowany monocyt, różni się od neutrofila rozmiarem oraz charakterystycznym jądrem. Obie komórki mają zdolność fagocytozy, jedynie makrofagi ma dużą zdolność do zabijania bakterii. Makrofagi posiadają większą objętość cytoplazmy, większą liczbę organelli cytoplazmatycznych (lizosomy, mikrotubule, mikrofilamenty i błony Golgiego). Z krwi makrofagi wędrują do jamy otrzewnej lub innych jam surowiczych, czerwonej miazgi śledziony lub węzłów chłonnych.

Pojęcie aktywacji makrofagów ma wiele znaczeń dla immunologów, ale historycznie oznacza zmiany prowadzące do indukcji zwiększonej aktywności przeciw drobnoustrojom, która ma zasadnicze znaczenie dla przeżycia (Nathan 1983; 1986b); Nathan et al. 1979). Obecnie rozróżnia się 2 oddzielne mechanizmy aktywacji - parakrynny i autokrynny. Aktywacja parakrynna wymaga rozpoznania antygenu przez limfocyty i produkcji rozpuszczalnych glikoprotein, które aktywują makrofagi (Mackaness 1970). Aktywność makrofagów jest niespecyficzna. Zaburzenia szlaku parakrynnego są związane z poważnymi stanami chorobowymi, jednym z przykładów jest zespół nabytego niedoboru odporności (Murray 1986).

W układzie autokrynnym substancje pochodzące od mikroorganizmów aktywują produkcję substancji aktywujących makrofagi. W czasie reakcji zapalnej powstają liczne substancje, jedną z najlepiej poznanych jest interferon gamma (IFN γ) lub czynnik martwicy tkankowej –γ (Shaperber iNathan 1986). Nie są znane schorzenia związane z upośledzeniem tego szlaku. Zidentyfikowano specyficzne receptory powierzchniowe dla IFN γ, jednak wtórne przekaźniki nie są jeszcze znane, prawdopodobnie istotnym czynnikiem są zmiany poziomu wapnia (Adams i Hamilton 1987). Zdolność makrofagów do rozpoznawania komórek nowotworowych jest bardzo interesująca. Opisano wiele innych funkcji makrofagów (Adams i Hamilton 1984). Jedną z najlepiej opisanych jest ‘wybuch oksydacyjny’, lub zdolność makrofagów do uwalniania nadtlenku wodoru (Natkan i Tsunawaki 1986). System ten jest bardzo skuteczny w zabijaniu mikroorganizmów. Aktywacja immunologiczna obejmuje wiele zdarzeń na poziomie molekularnym i międzykomórkowym (Eisbach 1977). Limfocyty, szczególnie T pomocnicze, odgrywają kluczową rolę w aktywowaniu makrofagów. Makrofagi znajdujące się w większości tkanek są nieaktywne. Pełna aktywacja jest wieloetapowa. Na przykład, odpowiedź zapalna wywołuje reakcje prowadzące do zmian C3 dopełniacza na powierzchni makrofaga, które prowadzą do fagocytozy bakterii lub erytrocytów. Mogą być dalej aktywowane przez limfocyty T do stanu o wysokiej zdolności do zabijania bakterii, bierze w tym udział interleukina gamma.

Zmiany powierzchniowe makrofaga w pełni aktywowanego obejmują zmiany receptorów i innych komponentów powierzchni komórki. W ich wyniku makrofag jest zdolny do sekrecji ponad 60 różnych substancji biorących udział w reakcjach ostrego i przewlekłego zapalenia. Aktywacja tych komórek przez naturalne alkiloglicerole jest tematem tego artykułu. Makrofagi aktywowane przez rozpuszczalne mediatory uwalniane przez limfocyty T specyficzne dla określonych antygenów są w stanie zabijać czynniki infekcyjne bez względu na organizm, który wystymulował odpowiedź limfocyta T. Aktywowane makrofagi wykazują wzrost syntezy enzymatycznej i wzrost metabolizmu. Dodatkowo uwalniają aniony nadtlenkowe i nadtlenek wodoru – jako czynniki zabijające. Zdolność aktywacji makrofagów jest istotnym elementem zwiększającym potencjał układu odpornościowego (Elsbach 1977). Reakcja zapalna jest głównym czynnikiem wyzwalającym aktywację makrofagów, jej kluczowymi elementami są produkty pośrednie destrukcji komórkowej.


Aktywacja makrofagów przez alkiloglicerole.

Standardową metodą wykrywania aktywacji makrofagów jest pochłanianie obcej substancji przez makrofagi (zwykle erytrocyty lub zymosan) (Blanco et al. 1973). Mysie makrofagi otrzewnowe mogą być aktywowane in vivo za pomocą dodecyloglicerolu, syntetycznego lipidu eterowego oraz przez alkohol batylowy, naturalnie występujący lipid eterowy. Badania tego procesu prowadzone in vitro przez Homma i Yamamoto (1990) wykazały, że konieczna jest zarówno obecność limfocytów B oraz T jak i dodatkowych czynników osoczowych. Ci sami badacze wykazali także, że alkohol batylowy był znacznie efektywniejszy w aktywowaniu makrofagów w dawkach poniżej 100 ng/mysz niż dodecyloglicerol. W badaniach in vitro wykazali, że limfocyty B pod wpływem alkilogliceroli uwalniały czynnik, który trafiał do limfocytów T, przez które był modyfikowany i następnie aktywował makrofagi. Wykazano także, że białko wiążące witaminę D3 było konieczne do aktywacji.

Zmienione zapalnie tkanki nowotworowe uwalniają alkilizofosfolipidy i inne alkiloglicerole, które stanowią produkty degradacji alkilofosfolipidów oraz alkilolipidów. Te cząstki są znajdywane w dużych stężeniach w tkankach nowotworowych i w niskich w prawidłowych. Jeden z tych produktów, dodecyloglicerol (DDG) jest jednym z najsilniejszych znanych aktywatorów makrofagów (Ngwenya i Yamamoto 1985; Yamamoto t al. 1988; Adams i Hamilton 1984). Stosowanie naturalnych sn-3-oktylogliceroli lub alkoholu batylowgo znajdujących się w oleju z wątroby rekina wywoływało te same skutki jak DDG (Allgren et al. 1974). Yamamoto i wsp. (1987) wysunęli hipotezę, że u podstaw działania alkilogliceroli leży ten sam mechanizm, który odpowiada za aktywację makrofagów. Jednym z możliwych mechanizmów działania jest aktywność detergentowa, która może zwiększać płynność błony komórkowej. Zwiększona płynność pozwala na większą ruchliwość błony, zwiększając możliwości reagowania. Alternatywny mechanizm to konwersja alkilogliceroli przez kinazy monoglicerolu do cząstek, które są podobne do czynnika aktywacji płytek (PAF) – alkiloglicerolofosforanów (Yamamoto et al. 1987). Są dowody, że doustne przyjmowanie naturalnych alkilogliceroli powoduje zwiększenie poziomu plazmalogenów w erytrocytach u ludzi. Plazmalogeny to cząstki z wiązaniem eterowym, które powstają na szlaku metabolicznym fosfoglicerydów. Od fosfoglicerydów różnią się występowaniem wiązania eterowego przy węglu C-1 cząstki glicerolu. Wiadomo, że plazmalogeny chronią błonę komórkową przed stresem oksydacyjnym. Jednym z plazmalogenów jest PAI (Pinckard 1985; Schlondorff i Nuewirth 1986). Cząstka ta posiada fizjologicznie wiele funkcji, z których jedną jest aktywowanie makrofagów (Demopulos et al. 1979; Lee i Soyder 1985; Levis et al. 1983; McManus 1986; O’Flaherty et Wykle 1983). Konwersja PAF do lizoformy uwalnia octan, który jest znanym aktywatorem makrofagów (Menchia-Heurta et al. 1981; Wykle et al. 1986; Blan et al. 1981). Rys. 3 przedstawia tą reakcję. W badaniach nad szczurami alkohol batylowy jest włączany do wszystkich tkanek z wyjątkiem tkanki mózgowej, jego działanie jest stereo-specyficzne (Das et al 1992). Wykazano, że alkiloglicerole obecne są w mleku ludzkim i krowim (Hallgren et al. 1974; Hallgren i Larssen 1962b). Z uwagi na niedorozwój systemu odpornościowego noworodka (Quiz 1990) przekazanie funkcjonalnych składników układu immunologicznego w mleku matki stanowi praktyczną drogę ochrony noworodka (Migliore i Jolles 1988; Orga et al. 1977). W jednym z badań, szczurom w okresie laktacji podawano alkiloglicerole rozpuszczone w oleju kukurydzianym. Skład alkilogliceroli był podobny no znajdującego się w oleju z wątroby rekina, głównymi składnikami były alkohole batylowy, chimylowy i selachilowy (Migliore i Jolles 1988). W badaniu tym zaobserwowano wzrost liczby granulocytów we krwi, któremu nie towarzyszył wzrost limfocytozy. U potomstwa grupy eksperymentalnej obserwowano wzrost poziomu immunoglobulin osoczowych (w podobnym stopniu IgG oraz IgM).

Alkiloglicerole i alkilo-lysofosfolipidy stymulują makrofagi nie tylko do zwiększania zdolności do fagocytozy ale także do cytolizy zewnątrzkomórkowej, w której bierze udział receptor IgG wiążący się z komórką docelową. Właściwości cytolityczne są ważne w leczeniu chorób nowotworowych. Wiele badań obejmujących naturalne i syntetyczne alkilowe pochodne lizoposfolipidów wykazuje bezpośrednie działanie cytolityczne na komórki nowotworowe in vivo (Andressen eta al. 1978; Berdel et al. 1980, 1982; Modeleller et al.. 1979). Działanie cytolityczne wobec komórek nowotworowych wymaga stosowania większych dawek tych substancji w porównaniu do wymaganych do stymulacji aktywności cytobójczej.

W badaniu z grupą kontrolowaną (Oh i Hadav 1994) stosowali dietę wzbogaconą w alkiloglicerole (30% chimilan, 28% batylan i 42% selachilan glicerolu). Proporcje te wybrano z uwagi na podobieństwo do składu alkilogliceroli mleka ludzkiego (Liman 1960). Trzy grupy szczurów otrzymywały różne dawki całkowite alkilogliceroli (10, 50 250 ppm) rozpuszczone w oleju kukurydzianym. Wyniki badania potwierdziły pozytywny wpływ alkilogliceroli na układ immunologiczny, obserwowano wzrost zawartości alkilogliceroli w mleku samic. Alkiloglicerole znajdowano także w tkankach płodowych oraz w tkankach szybko proliferujących, takich jak szpik kostny (Hallgren et al. 1974). Poziom alkilogliceroli wzrósł o 36% w grupie 10 ppm; 94 w grupie 50 ppm oraz 417% w grupie 250 ppm. Dane te wskazują, że alkiloglicerole są dobrze wchłaniane przez komórki śluzówki jelitowej.

Duże znaczenie ma wzrost osoczowego poziomu IgG u ciężarnych, który największy był w grupie 50 ppm, dalszy wzrost IgG był obserwowany w okresie karmienia mlekiem potomstwa, co wskazuje, że wzrost IgG może być związany ze stymulacją immunologiczną przez alkiloglicerole, które otrzymywały matki.

Osoczowy poziom IgM był także podniesiony u potomstwa szczurów otrzymujących alkiloglicerole, natomiast niski był w grupie kontrolnej. Proporcjonalny wzrost IgM obserwowano w grupach ciężarnych szczurów przyjmujących alkiloglicerole (wzrost od 3 dla 10 ppm; do 9 w grupie 250 ppm). Obserwowano także wzrost liczby granulocytów, bez wzrostu liczby limfocytów (Oh i Jadhav 1994).


Teoria wtórnego przekaźnika i wpływ alkilogliceroli na kinazę C.

Komórki otrzymują sygnały od innych komórek głównie za pośrednictwem receptorów znajdujących się na błonie komórkowej. Mimo, że zagadnienie to jest tematem intensywnych badań, jest bogato opisane w literaturze, to wiele szczegółów nadal jest nieznanych. Podstawowy schemat, według którego funkcjonują komórki obejmuje oddziaływanie substancji ze specyficznymi receptorami związanymi z błoną komórkową, co z kolei wywołuje serię reakcji, wymagających pośrednictwa wtórnych przekaźników. Wtórny przekaźnik inicjuje serię reakcji kinazo-zależnych, z ewentualną fosforyzacją i aktywacją specyficznych białek, takich jak enzymy. Dobrze znanym elementem jednego z tego typu szlaków jest cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP). Wszystkie reakcje, w których bierze udział cAMP, niezależnie od ostatecznego efektu, obejmują modyfikację aktywności specyficznych grup enzymów za pośrednictwem kinaz zależnych od cAMP. Kinazy przenoszą końcowy adenozynotrifosforan (ATP) do aminokwasu seryny, treoniny lub tyrozyny znajdujących się na powierzchni cząstek substratu. Te ufosforylowane enzymy są o wiele bardziej aktywne niż nie ufosforylowane formy. Reakcje zależne od cAMP pełnią wiele istotnych biologicznej funkcji. Przemiana glikogenu do glukozy, na przykład, jest jedną z najlepiej zbadanych reakcji i jest często jest przedstawiana w podręcznikach (Darnell et al. 1990). Z metabolizmem fosfatydyloinozytolu związane są dwa kolejne wtórne przekaźniki Ca 2- oraz 3,2 diacyloglicerol.

Poziom jonu Ca2+ w cytozolu jest zwykle utrzymywany poniżej 0,2 μM. Adenozynotrifosfatazowa pompa wapniowa pompuje jony wapnia na zewnątrz komórki lub do wnętrza retikulum endoplazmatycznego oraz do pęcherzyków gromadzących jony wapnia w komórce. Nawet niewielki wzrost poziomu wapnia w cytozolu komórkowym (rzędu 1μM) powoduje szereg reakcji wymienionych w tabeli 2. Za wzrost cytoplazmatycznego poziomu Ca 2+ odpowiada inny wtórny przekaźnik – 1,4,5 inozytolo trifosforan (O’Routke et al. 1985). Prekursor 1,4,5 inozytolo trifosforanu powoduje także powstawanie diacyloglicerolu, który działa synergiczne z Ca 2+ w aktywacji kinazy C (Nishizuka 1984). Rysunek 8 przestawia schemat tego procesu.

Kinaza C występuje w wielu narządach i tkankach, największy jej poziom występuje w mózgu (Nisizuka 1984). Aktywacja kinazy C biochemicznie zależy od Ca 2+, fizjologicznie zaś nie zależy od Ca2+. Kinaza C jest fizjologicznie nieaktywna w rozpuszczalnych białkach cytozolowych. Pod wpływem jonów Ca 2+ kinaza C wiąże się do struktur błonowych, gdzie jest aktywowana przez 1,2 diacyloglicerol (Darnell et al. 1990). Kinaza C jest aktywowana przez promotory nowotworowe. Promotory te to zwykle lipidowe, rozpuszczalne cząstki uzyskiwane ze źródeł roślinnych, które pełnią rolę w transformacji prawidłowych komórek w komórki nowotworowe – o niekontrolowanym wzroście. Kinaza C jest receptorem dla estrów fornalu. Stwierdzenie zdolności alkilogliceroli do hamowania inaktywacji kinazy C jest bardzo ważnym odkryciem.

Badania wykorzystujące komórki nowotworowe psa (Madin-Darby komórki nowotworu nerki) wykazały, że alkiloglicerole wytwarzane przez komórki nowotworowe są silnym inhibitorem kinazy C (Wanne et al. 1995). Wzrost komórek ustawał przy wzroście poziomu alkilogliceroli. Dodanie 1-0-dodecylo-sn-glicerolu powodowało hamowanie translokacji kinazy C pod wpływem estru forbolu z cytozolu do frakcji błonowej i spadek aktywności kinazy C związanej z błoną. Badanie wykorzystujące lipofosfoglikan z uzyskany z Leiszmania wykazało hamowanie przez ten materiał aktywności kinazy C. Frakcjonowanie lipofosfoglikanu pozwoliło na stwierdzenie, za aktywność odpowiadała frakcja lipidowa i znajdujący się w niej 1-O-alkiloglicerol (McNeefy et al. 1989). Alkiloglicerole wykazywały właściwości silnych i specyficznych inhibitorów estrów robolu octanu 13, 12-O-tetradekanoylofrobolu (TPA) na metabolizm arachidonianów. Hamowanie to, jak się sądzi, spowodowane jest hamowaniem kinazy C (Robinson et al. 1996). 12 węglowy łańcuch alkilogliceroli stanowi najskuteczniejszy inhibitor molekularny uwalniana kwasu arachidonowego stymulowanego przez TPA. Jednakże 18 węglowy łańcuch alkilogliceroli może być bardziej skutecznym inhibitorem kinazy C (Mc Neely et al. 1989).

Badania kliniczne

Alkiloglicerole były stosowane od wielu lat w klinice w leczeniu nowotworów oraz w celu zmniejszenia uszkodzenia tkanek związanego z radioterapią (Brohult, 1963). Przegląd skuteczności alkilogliceroli w leczeniu różnych nowotworów u ludzi wskazuje, że wiele z tych nowotworów było wrażliwe na liczne syntetyczne lipidy eterowe (Berdel et al. 1982). W Europie, alkiloglicerole były stosowane od 1934 roku, początkowo łącznie z ekstraktami szpiku kostnego w leczeniu granulocytopenii (Marberg i Wikes 1938). Badania te wskazały, że za zwiększenie liczby leukocytów opowiada niezmydlająca frakcja szpiku kostnego. Jeden z opisanych przypadków dotyczył leczenia leukopenii związanej z radioterapią.

Dalsze badania prowadzone w ciągu 30 lat pozwoliły na zidentyfikowanie alkoholu batylowego jako czynnika aktywnego odpowiedzialnego za granulocytozę i erytrocytozę (Linman 1969). W 1977 podawano doustnie alkiloglicerole pacjentom po radioterapii z powodu nowotworów, badania te potwierdziły wyniki wcześniejszych badań (Brohult 1963).
W serii badań nad efektami alkilogliceroli na częstość uszkodzeń po radioterapii z powodu raka szyjki macicy stwierdzono 60% redukcję częstości uszkodzeń związanych z radioterapią. Uszkodzenia te klasyfikowano jako łagodne (stopień I) do ciężkich (stopień IV) i manifestowały się jako niewielki dyskomfort i minimalne zmiany zapalne do przetok odbytniczych i jelitowych. Autorzy stwierdzają, że alkiloglicerole wywierają podwójny efekt: hamują wzrost nowotworu oraz chronią przed uszkodzeniem tkanek w czasie radioterapii (Brohult et al. 1977). W następnych badaniach ta sama grupa badaczy stwierdziła zmniejszenie śmiertelności u pacjentów z rakiem macicy leczonym za pomocą alkilogliceroli przed radioterapią. Regresja nowotworu byłą większa w grupie pacjentów poniżej 60 roku życia oraz z zaawansowanymi klinicznie postaciami nowotworu. W grupie pacjentów z mniej zaawansowanymi postaciami nowotworu nie stwierdzono korzyści przy przyjmowaniu alkilogliceroli w porównaniu do grupy kontrolnej, która miała niższy poziom alkilogliceroli (Brohult et al. 1986). Jest to zgodne z obserwacją, że komórki nowotworowe produkują znaczne ilości alkilogliceroli.
Interesujące jest, że alkiloglicerole są skuteczne w redukowaniu uszkodzenia związanego z promieniowaniem co wskazywałoby na właściwości antyoksydacyjne tych substancji. Jest powszechnie wiadomo, że promieniowanie jonizujące niszczy tkanki za pomocą rodników hydroksylowych (Halliwell i Gutteridge 1993). Rodnik hydroksylowy jest najsilniejszym dotychczas poznanym czynnikiem utleniającym i wiąże się go z wieloma stanami chorobowymi takimi jak uszkodzenie DNA i starzenie (Halliwell i Gutteridge 1993). Ostatnio opublikowane badanie wskazuje, że alkohol chimylowy jest skuteczny w redukowaniu uszkodzenia związanego z niedokrwieniem-reperfuzją mięśnia sercowego (Mulik et al.. 1994). Obserwacja ta wskazuje na konieczność przeprowadzenia dalszych badań nad rolą alkilogliceroli w profilaktyce uszkodzenia mięśnia sercowego. Mechanizm może polegać na działaniu antyoksydacyjnym alkilogliceroli, ponieważ nie ma innych możliwości zapobieżenia uszkadzającemu działaniu rodnika hydroksylowego niż hamowanie jego powstawania lub inaktywowanie po jego powstaniu (Halliwell i Gutteridge 1993.

Dawkowanie

Obecnie kilku producentów produkuje kapsułki oleju z wątroby rekina. Zwykle dawkowanie wynosi 2500 do 500 mg oleju z wątroby rekina w postaci kapsułek zawierającego 20% alkilogliceroli, co daje 50-100 mg dostępnych alkilogliceroli. Rekomendowana dawka dzienna jest uzależniona od rodzaju schorzenia. W terapii wspomagającej tradycyjne leczenie onkologiczne oraz w celach profilaktyki i leczenia niedoborów immunologicznych właściwa dawka wynosi 3 do maksymalnie 6 kapsułek a 500 mg dziennie. W celu aktywacji układu immmunologicznego oraz w prewencji w lżejszych przypadkach standardowa 250 mg kapsułka przyjmowana 2 do 3 krotnie w ciągu dnia stanowi zadowalającą dawkę. W zależności od wieku i wielkości u dzieci stosuje się 1 do 2 250 mg kapsułki w tych samych celach. U małych dzieci lub osób z trudnościami z połykaniem kapsułki mogą być nakłuwane i zawartość mieszana z pożywieniem.

Podsumowanie

W ciągu ostatnich 30 lat opublikowano wiele artykułów dotyczących funkcji alkilogliceroli. W 1963 roku Bohuld opublikował wspaniałe omówienie zastosowania rafinowanego oleju z wątroby rekina w radioterapii (Bohult 1963). W 1987 r. opublikowano zwięzły raport poświęcony zastosowaniu alkilogliceoli w onkologii, w którym podkreślono ich właściwości przeciwnowotworowe (Baumann 1987). Niektóre z naturalnych i syntetycznych lipidów eterowych wykazują silne działanie przeciwnowotworowe i są stosowane w terapii. (Brachwitz et al. 1987; Brohult et al. 1986; Weltzein i Munder 1983). Prace dotyczące stosowanie aleju z wątroby rekina jako promotorów wzrostu były publikowane już od lat 60-tych (Brohull 1960). Nowsze badania koncentrują się na stosowani alkiloglecooli jako immunomodulatorów oraz immunostymulatorów – jak opisano w tym artykule. Alkiloglicerole, jak się wydaje, działają pierwotnie na błonę komórkową aktywując makrofagi, makrofagi. Zwiększone pochłanianie cząstek przez makrofagi powoduje pojawienie się aktywności przeciwnowotworowej zależnej od przeciwciał i wzrost produkcji nadtlenków. Hamowanie aktywności kinazy C przez alkiloglicerole wskazuje na istnienie ważnego punktu uchwytu w terapii przeciwnowotworowej. Interesujący jest fakt, że alkiloglicerole mogą stanowić prekursory PAF, który posiada liczne efekty biologiczne. Rola alkilogliceroli w prewencji nowotworów, kontroli infekcji i modyfikacji procesów starzenia oraz zapobieganiu chorobom serca stanowią potencjalne przyszłe zastosowania tych substancji zarówno w postaci naturalnej jak i syntetycznej.