SUPLEMENT O WSZECHSTRONNYM ZASTOSOWANIU

Prof. dr hab. Iwona Wawer
Kierownik Zakładu Chemii Fizycznej Wydziału Farmacji AM w Warszawie

Selen jest dostarczany do organizmu z pożywieniem, natomiast jego zawartość w produktach żywnościowych zależy od tego gdzie zostały wyprodukowane. Rośliny przyswajają go z gleby, istotna jest jednak nie tylko zawartość selenu w glebie (przeciętnie od 0,1 do 2 mg/kg) ale również jego forma chemiczna: seleniany, seleniny czy selenki. W glebach kwaśnych jest go mało i występuje w postaci trudno przyswajalnej przez rośliny, natomiast w glebach zasadowych obecne są seleniany, dość dobrze rozpuszczalne w wodzie i łatwo wchłaniane.

W Skandynawii, Austrii i w tych rejonach Polski, gdzie występują kwaśne gleby stwierdzono niedobory selenu w środowisku.

Niektóre rośliny akumulują selen, szczególnie gdy rosną na glebach mających dostateczne jego ilości. Należą do nich brokuły, jednak biodostępność związków selenu obecnych w brokułach jest niska; znacznie lepiej przyswajany jest selen z mięsa.
Mieszkańcom obszarów ubogich w selen, oprócz brokułów, warto polecić różne rodzaje kapusty, cebulę i czosnek, ale również suplementy np. w postaci selenowanych drożdży.
Czy powinniśmy się przejmować niedoborem selenu w środowisku i komu potrzebna jest suplementacja? Problem ten jest intensywnie badany, a w ostatnich dwóch latach ukazało się wiele interesujących prac (1-11), pokazujących antyoksydacyjne i przeciwnowotworowe działanie selenu.

Selen jest dostarczany i wchłaniany do organizmu człowieka głównie w postaci selenowanych aminokwasów: selenometioniny i selenocysteiny (zastępując w tych związkach atom siarki). Są one transportowane do tkanek w połączeniu z albuminami i globulinami osocza, jednak najwięcej selenu transportują czerwone krwinki. Selenoaminokwasy są składnikami selenoenzymów (np. peroksydaza glutationowa, reduktaza tioredoksyny, dejodynaza jodotyroninowa) i selenoprotein.

Antyoksydacyjne działanie selenu jest związane z tym, że zawierające go enzymy uczestniczą w reakcjach likwidowania wolnych rodników, tworząc barierę antyoksydacyjną komórek. W młodych zdrowych organizmach uszkodzenia biomolekuł, powstające w wyniku reakcji rodnikowych, są natychmiast naprawiane. Jednak w starszym wieku, niewystarczający poziom aktywności enzymów pełniących rolę antyoksydantów powoduje nagromadzanie się uszkodzeń, co prowadzi do rozwoju chorób degeneracyjnych.

Do chorób o etiologii wolnorodnikowej należą choroby serca i układu krążenia, będące konsekwencją procesów miażdżycowych, a również choroby układu nerwowego i wiele form raka.

Selen a schorzenia stercza

Liczba zachorowań na raka rośnie wykładniczo w przedziale wiekowym 60-80 lat, wtedy gdy przestaje sprawnie działać system napraw tlenowych uszkodzeń DNA. Wiedząc o tym, należy szczególnie dbać o prawidłową dietę, bogatą w antyoksydanty. Starszym osobom warto też polecać suplementy z witaminami C i E, karotenoidami i flawonoidami.

Interesujące, że przypadki raka stercza są bardzo rzadkie u Inuitów (Eskimosów), mieszkających na Grenlandii. Praktycznie nie jedzą oni jarzyn ani owoców, ale ich tradycyjna dieta jest bogata w nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 i selen (11).
Statystyki medyczne pokazały, że w USA liczba zdiagnozowanych przypadków raka prostaty wzrosła o 350% w ciągu 15 lat. Jest to skutek starzenia się społeczeństwa, ale przede wszystkim wynik postępów w diagnostyce klinicznej (USG, MRI, testy krwi oznaczające poziom PSA). Strategią postępowania powinna być odpowiednia profilaktyka i wczesne rozpoczynanie leczenia przy pomocy dobrze tolerowanych leków (np. inhibitory a-reduktazy). W fazie inicjacji i progresji zmiany nowotworowej skuteczna może być chemoprewencja. Aktualnie trwają testy skuteczności takich środków jak: witamina E, karotenoidy (głównie likopen) oraz selen.

Analiza ryzyka raka płuc, trzustki, żołądka czy skóry potwierdziła, że deficyt selenu częściej prowadzi do rozwoju różnych rodzajów raka u mężczyzn niż u kobiet. Szukając korelacji między statusem antyoksydantów a ryzykiem raka bierze się pod uwagę: wiek, palenie papierosów, picie alkoholu, otyłość czy ciśnienie krwi znacznie rzadziej uwzględniając płeć. Tymczasem w przypadku selenu, zależność dawka-odpowiedź jest uzależniona od płci znacznie bardziej niż dotąd przypuszczano. Analiza danych z czterech prowincji Kanady sugeruje, że zależność ta jest nieliniowa oraz o innym przebiegu dla mężczyzn (bardziej stroma) niż dla kobiet. Prawdopodobne jest, że dawka, która minimalizuje ryzyko raka jest różna dla obu płci ponieważ inna jest biodystrybucja tego pierwiastka w poszczególnych organach. Mężczyźni mają mniejszą zawartość selenu w paznokciach; można spekulować, że więcej potrzebują go np. w organach służących do reprodukcji. Bardzo potrzebne są dane dotyczące nie tylko jego zawartości ale też wchłaniania i wydalania z poszczególnych organów, zwłaszcza gruczołu stercza, serca i mózgu.

Możliwościom zastosowania selenu w profilaktyce raka poświęca się dużo uwagi, znacznie rzadziej zajmowano się jego użyciem w celach leczniczych, tymczasem wiele faktów wskazuje, że duże dawki selenu mogą zahamować progresję raka prostaty.

Myszy z rakiem prostaty karmiono paszą z dodatkami różnych związków selenu (selenian sodu, selenometionina, metyloselenocysteina i selenowane drożdże) podając w wodzie pitnej dawki 0.3 i 3 ppm (zamiast niskiej, 0.07 ppm). Podawanie selenu w postaci nieorganicznego związku, jakim jest selenian sodu, znacznie opóźniło rozwój raka. Skuteczność dużych dawek selenu można wyjaśnić hamowaniem angiogenezy (3).

Obawa, że selen może być trujący powoduje ograniczanie dawek polecanych w celach prewencyjnych, nawet w tych szczególnych przypadkach, gdy chodzi o zahamowanie progresji już istniejącej choroby nowotworowej. Pokazano, że podawanie nawet 400 µg dziennie i osiągnięcie stężenia 1000 ng/ml (= 1 µg/ml) w plazmie krwi nie daje negatywnych efektów. Raporty o toksyczności wysokich dawek selenu podawanych przez 12 miesięcy zebrano (4) od 24 mężczyzn chorych na raka prostaty, jego obecność potwierdziły biopsje. Pacjenci otrzymywali 1600 lub 3200 mg selenowanych drożdży, a poziom selenu w plazmie krwi osiągał odpowiednio: 492.2 i 639.7 ng/ml. Wiadomo, że wczesne objawy toksyczności selenu obejmują deformację i utratę paznokci oraz wypadanie włosów. Pacjentów pytano więc o stan włosów, paznokci i problemy z oddychaniem, aby stwierdzić ewentualne symptomy zatrucia. Wykonano też badania hematologiczne oraz kontrolowano funkcjonowanie wątroby i nerek. Wyniki analiz dla żadnej z grup nie wykazywały odchyleń od normy, chociaż więcej osób z grupy otrzymującej większe dawki zgłaszało objawy mogące świadczyć o zatruciu. Informacje te nie pokrywały się jednak z danymi o maksymalnych stężeniach selenu w plazmie. Uznano więc, że istotnych objawów toksyczności dla podawanych dawek selenu nie było.

Czy suplementacja selenem rzeczywiście jest skuteczna i zwiększa jego poziom w tkankach prostaty? Aby to sprawdzić wybrano 51 mężczyzn z łagodnym rozrostem stercza, zakwalifikowanych do jego operacyjnego usunięcia. Części z nich podawano przez 1 miesiąc po 200 µg selenu dziennie. Po wycięciu gruczołu oznaczono w nim poziom selenu, jednocześnie mierząc jego zawartość w erytrocytach. Suplementacja spowodowała wzrost poziomu w prostacie ze 196 do 241 ng/g a w erytrocytach z 173 do 209 ng/ml (odpowiednio, dla grupy kontrolnej i suplementowanej). Jednak poziom selenu w erytrocytach słabo korelował z jego poziomem w gruczole stercza. Wniosek (5) jest dość oczywisty: niestety, oznaczenie selenu we krwi nie jest dobrym miernikiem statusu w prostacie, chociaż jego niski poziom w organizmie jest sygnałem ostrzegawczym i wskazuje na celowość suplementacji.
W diagnostyce raka prostaty powszechnie stosowany jest test na jego specyficzny antygen, niski poziom PSA jest wskaźnikiem skuteczności terapii i powrotu do zdrowia. Interesujące wydawało się sprawdzenie, które selenowane związki lepiej hamują ekspresję tego antygenu. Okazało się, że sub-apoptotyczne stężenia kwasu metyloseleninowego (MSeA) i metyloselenolu są skuteczne, ale selenek sodowy i selenometionina nie dały efektu hamującego. Rozważano (6) dwa możliwe mechanizmy działania związków selenu: wywoływanie degradacji białka PSA i hamowanie transkrypcji PSA, którą stymulują androgeny.

Czy stosowanie suplementów diety ma wpływ na poziom PSA? Zestaw suplementów: estrogeny roślinne, antyoksydanty (w tym karotenoidy) i selen podawano (7) przez 6 tygodni 37 mężczyznom z rakiem prostaty, u których stwierdzono podwyższony poziom PSA. Zarówno poziom hormonów płciowych jak i poziom wolnego PSA w surowicy okazały się znacząco niższe w czasie przyjmowania suplementu niż bez niego. Pokazuje to, że odpowiednia interwencja w dietę redukuje poziom DHT i testosteronu oraz wydłuża czas potrzebny na to aby wartość PSA uległa podwojeniu, co można interpretować jako spowolnienie postępów choroby.

Wniosek: suplementacja selenem i innymi antyoksydantami może być atrakcyjną szansą w profilaktyce raka prostaty, a także może wspomagać jego leczenie.

Duża grupa mężczyzn w starszym wieku ma powiększony gruczoł krokowy, ale nie są to zmiany nowotworowe. Łagodnemu rozrostowi stercza towarzyszą dolegliwości, takie jak: konieczność częstego wstawania w nocy, słaby strumień moczu, zaleganie moczu, itp. Czy również w tym przypadku warto polecić suplementy z selenem?

Przeanalizowano (8) dane dla 2497 mężczyzn w wieku powyżej 60 lat, którzy w latach 1988-1994 uczestniczyli w programie badawczym dotyczącym antyoksydantów. Szukano odpowiedzi na pytanie: czy poziom antyoksydantów w ustroju (takich jak witamina E, likopen i selen) może mieć jakiś związek z patologiami dolnego odcinka dróg moczowych? Okazało się, że mężczyźni z najwyższym poziomem witaminy E, likopenu i selenu mieli o 25-50% mniej obiawów dyzurycznych niż ci z najniższymi poziomami. Takiej odwrotnej zależności nie obserwowano dla innych karotenoidów (włączając witaminę A).

Korelacja dla witaminy C była dość trudna do ustalenia bowiem należało rozdzielić osoby palące i niepalące (u aktualnych palaczy wysoki poziom witaminy C skutkował mniejszą liczbą zgłaszanych dolegliwości). Wniosek z tej analizy: wysokie stężenia witaminy E, likopenu i selenu, które działają protekcyjnie w przypadku raka prostaty, są też korzystne przy łagodnym rozroście tego gruczołu. Utrzymywanie odpowiedniego poziomu selenu (oraz innych antyoksydantów) w organizmie oznacza więc mniej dolegliwości przy oddawaniu moczu w starszym wieku.

Selen a układ sercowo-naczyniowy

Badania epidemiologiczne pokazały, że wiele patologii w układzie krążenia można powiązać z niskim poziomem selenu w organizmie. Zawartość selenu w mięśniu sercowym jest niska w stanach przedzawałowych. Nie było jednak jasne, czy jego wyższy poziom oznacza większą szansę na przeżycie w przypadku zawału serca? Wiadomo, że po kilku lub kilkunastu minutach od odcięcia krążenia krwi w tkankach następują uszkodzenia związane z niedotlenieniem. Jednak groźne jest też przywrócenie krążenia, bo towarzyszy mu uraz reperfuzyjny. Powstająca kaskada wolnych rodników szybko wyczerpuje pulę dostępnych antyoksydantów.

Badania na szczurach (9) miały na celu sprawdzenie, czy suplementacja diety selenem wpływa na rozmiar martwicy mięśnia sercowego spowodowanej jego niedokrwieniem. Szczury dostawały przez 10 tygodni dietę bogatą w selen (1,5 mg Se/kg) lub ubogą (0.05 mg/kg), po czym poddano je ischemii przez podwiązanie tętnicy wieńcowej na 30 min. Dieta bogata w selen zadziałała ochronnie, redukując rozmiar obszaru dotkniętego zawałem o 25% (dieta nisko-selenowa tylko o 4%). Potwierdzają to też inne wskaźniki; stosunek GSH/GSSG, czyli formy zredukowanej do utlenionej glutationu oraz aktywność peroksydazy glutationowej we krwi po przebytej ischemii. Jest więc oczywiste, że status selenu w organizmie przed zawałem determinuje szansę na jego przeżycie. Badania in vivo na szczurach pokazują wyraźnie, że rozmiary uszkodzeń mięśnia sercowego wywołanych ischemią i reperfuzją są związane ze komórkowym statusem redoks.

Selen a OUN

Podobne badania wykonano zamykając na 10 min przepływ krwi przez tętnice szyjne, co prowadziło do niedokrwienia mózgu (ośrodkowego układu nerwowego - OUN). Badano rozmiar udaru niedokrwiennego, a jako wskaźnik poziomu stresu oksydacyjnego w mitochondriach oznaczano produkty utlenienia reagujące z kwasem tiobarbiturowym (TBARS). Podawanie flawonoidu rutyny, oleju z czosnku lub selenku sodu przed wywołaniem ischemii znacząco zmniejszyło rozmiary udaru. Interesujące, że podanie selenu nie tylko zmniejsza obszar udaru i towarzyszący temu stres oksydacyjny, mniejsze są też objawy upośledzenia pamięci i koordynacji ruchowej. Na podstawie tych wyników autorzy (10) sugerowali, że rutyna i olej czosnkowy podane przed ischemią likwidują wolne rodniki i reaktywne formy tlenu, a w ten sposób poprawiają funkcje mózgu zmniejszając skutki ischemii. A więc, właściwości neuroprotekcyjne selenu również wynikają z jego działania antyoksydacyjnego.
Antyoksydacyjny efekt selenu w mózgu szczurów badano (11) w obecności NO (jak wiadomo molekuła ta jest rodnikiem, ale pełni też funkcje neuroprzekaźnika); oznaczano produkty utlenienia lipidów i aktywność enzymów (K, Na)-ATPazy. Okazało się, że suplementacja diety selenem (selenek sodu) hamuje generowanie NO, co może być korzystne przy leczeniu chronicznych chorób zapalnych.

Podsumowanie

• Wyniki prac naukowych z ostatnich dwóch lat (2003-2004) potwierdzają, że suplementacja selenem działa korzystnie zarówno w przypadku łagodnego rozrostu stercza jak i raka tego narządu.
• Na deficyt selenu w organizmie bardziej wrażliwi są mężczyźni, im przede wszystkim potrzebna jest suplementacja.
• Ze względu na antyoksydacyjne działanie selenu, jego obecność w organizmie zwiększa szanse na przeżycie zawału serca czy udaru mózgu, zmniejszając rozmiar uszkodzeń. Choroby układu krążenia prowadzące do zawału czy udaru dotyczą jednak obu płci.
• W sytuacji niedoboru selenu w środowisku warto rozważyć suplementację, szczególnie dla osób po ukończeniu 40. r.ż., stosując selenowane drożdże lub drożdże razem z kapsułką oleju bogatego w nienasycone kwasy tłuszczowe (omega-3).

Piśmiennictwo:
1. Dewailly E, Mulvad G, Sloth Pedersen H, Hansen JC, Behrendt N, Hart Hansen JP. Inuit are protected against prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12, 926-927
2. Waters DJ, Chiang EC, Cooley DM, Morris JS, Making sence of sex and supplements: differences in the anticarcinogenic effects of selenium in men and women, Mutation Res., 2004; 551, 91-107
3. Corcoran NM, Najdovska M, Costello AJ., Inorganic selenium retards progression of experimental hormone refractory prostate cancer. J Urol. 2004;171(2 Pt 1), 907-910
4. Reid ME, Stratton MS, Lillico AJ, Fakih M, Natarajan R, Clark LC, Marshall, A report of high-dose selenium supplementation: response and toxicities. J Trace Elem Med Biol. 2004;18, 69-74
5. Reid ME, Stratton MS, Lillico AJ, Fakih M, Natarajan R, Clark LC, Marshall, A report of high-dose selenium supplementation: response and toxicities. J Trace Elem Med Biol. 2004;18, 69-74
6. Cho SD, Jiang C, Malewicz B, Dong Y, Young CY, Kang KS, Lee YS, Ip C, Lu J. Methyl selenium metabolites decrease prostate-specific antigen expression by inducing protein degradation and suppressing androgen-stimulated transcription. Mol Cancer Ther. 2004; 3, 605-611
7. Weststrate JA, Schroder FH., Dietary intervention in prostate cancer patients: PSA response in a randomized double-blind placebo-controlled study., Int J Cancer. 2005;113, 835-40
8. Rohrmann S, Smit E, Giovannucci E, Platz EA; Third National Health and Nutrition Examination Survey. Association between serum concentrations of micronutrients and lower urinary tract symptoms in older men in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Urology. 2004; 64, 504-509
9. Tanguy S, Morel S, Berthonneche C, Toufektsian MC, de Lorgeril M, Ducros V, Tosaki A, de Leiris J, Boucher F., Preischemic selenium status as a major determinant of myocardial infarct size in vivo in rats. Antioxid Redox Signal. 2004; 6, 792-796
10. Gupta R, Singh M, Sharma A., Neuroprotective effect of antioxidants on ischaemia and reperfusion-induced cerebral injury., Pharmacol Res. 2003; 48, 209-215
11. Guzman DC, Ruiz NL, Mejia GB, Garcia EH, Vazquez IR, Del Angel DS, Ramirez AM, Olguin HJ., Antioxidant effects of selenium in rat brain and the stimulating role of nitric oxide., Nutr Neurosci. 2003; 6, 177-182